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Deficiência De Ferro E Desenvolvimento Neurológico

Fonte: CozinhaNet

John L Beard, PhD e Domingo J Piñero, PhD
Departamento de Nutrição, Universidade do Estado da Pensilvânia, EUA

A deficiência de ferro é a deficiência nutricional mais comum no mundo. Ela afeta a vida de mais de 50% das mulheres em idade reprodutiva e uma porcentagem similar de adolescentes é deficiente em ferro. Na América Latina, de 10 – 30% das mulheres em idade reprodutiva e até 40 – 70% das mulheres grávidas são deficientes em ferro. A prevalência real em crianças pequenas e lactentes é muito difícil de determinar por problemas no desenho da pesquisa e na coleta de dados e amostras. Foram realizados numerosos estudos de intervenção em nível mundial com diferentes resultados, porém, é claro que em quase todas as situações é possível prevenir-se contra a deficiência de ferro e suas conseqüências. Uma conseqüência importante é a alteração no desenvolvimento cognitivo que ocorre em indivíduos deficientes em ferro durante as primeiras fases do ciclo vital e talvez também posteriormente. Existe uma história de quase 30 anos de esforços que documenta os efeitos da anemia por deficiência de ferro sobre o retardo no desenvolvimento de crianças pequenas e de lactentes.

Captação do Ferro

O cérebro provavelmente obtém o ferro através dos receptores de transferrina das células endoteliais da microvasculatura cerebral. A taxa de retenção do ferro no cérebro é afetada pelo estado de ferro do animal, aumentando quando o estado de ferro é baixo e vice-versa. Além disso, o processo é altamente seletivo e não reflete a permeabilidade sanguínea cerebral. As regiões do cérebro ricas em ferro na idade adulta (por exemplo, a substância negra) são menos afetadas pela deficiência do que outras regiões como o córtex e o estriado.

Estudos auto-radiográficos revelam uma distribuição heterogênea dos receptores de transferrina no cérebro adulto, apesar de estudos sobre a relação desta distribuição com o estado sistêmico de ferro ainda não terem sido publicados. Quando a imagem de ressonância magnética é utilizada para visualizar a distribuição de ferro no cérebro de crianças e adolescentes, as maiores concentrações se encontram no globo pálido, no núcleo caudal, no putâmen e na substância negra.

Os níveis de ferro e transferrina são relativamente altos no líquido cefalorraquidiano, especialmente nos cérebros perinatais. O plexo coróide é uma fonte rica em mARN de transferrina, e a transferrina é secretada por este órgão presumivelmente para ser usada na distribuição de ferro aos gânglios e aos neurônios para sua utilização ou para seu armazenamento. As áreas ricas em ferro na idade adulta não alcançam este nível até a idade de 12 – 15 anos.

O tipo de célula predominante que contém ferro no cérebro de ratos, camundongos, macacos, porcos e no cérebro humano é o oligodendrócito. Estas células são responsáveis pela produção de mielina e, portanto, as alterações no seu funcionamento estão associadas com a hipomielinização. Na deficiência de ferro, os oligodendrócitos se encontram mais “imaturos”.

A transferrina cerebral é produzida pelos oligodendrócitos e pelo plexo coróide, ainda que no indivíduo mais jovem ela seja derivada do pool plasmático, uma vez que a barreira hematoencefálica não é completa e a expressão do mARN da transferrina nestas células é baixa neste período. Apesar da não existência de dados quantitativos que mostrem que a deficiência de ferro leva a um menor número de oligodendrócitos, a hipomielinização ocorre como conseqüência da deficiência de ferro pós-natal. Os níveis de transferrina no cérebro e no líquido cefalorraquidiano baixam do nascimento até os 2 anos de idade e podem ser afetados por alterações na função dos oligodendrócitos. A ferritina consta de 24 subunidades compostas de diferentes combinações de duas isformas: a cadeia L (19kD) e a cadeia H (21kD), que formam uma proteína de 450kD capaz de unir até 4.000 átomos de ferro. A ferritina cerebral é mais rica na isoforma H que na isoforma L, sua localização é do tipo específico celular.

Os níveis de ferritina se correlacionam com o conteúdo cerebral de ferro, e são maiores no nascimento e diminuem posteriormente no rato recém-nascido. A concentração pode ser efetuada pela carga de ferro corporal. As isoformas da ferritina estão distribuídas heterogeneamente no cérebro, e aparentemente nem todas as regiões são igualmente sensíveis às alterações no estado de ferro corporal.

Deficiência de Ferro e Funcionamento Neurológico em Humanos

Ainda que no passado se presumisse que a deficiência de ferro exercia seus efeitos mais deletérios somente na presença de anemia, está claro hoje em dia que muitos órgãos mostram mudanças morfológicas, fisiológicas e bioquímicas antes que ocorra uma diminuição na concentração de hemoglobina. A deficiência de ferro está associada com alterações em muitos processos metabólicos que impedem o funcionamento cerebral, como, por exemplo, o transporte de elétrons na mitocôndria, a síntese e degradação de neurotransmissores, a síntese protéica e a organogênese, entre outros. Portanto, não é aceitável supor que somente as crianças e os lactentes são suscetíveis à deficiência de ferro. De fato, em um estudo publicado na revista Lancet em 1996, adolescentes não anêmicos deficientes em ferro apresentam alterações significativas na memória espacial e na atenção, que melhoraram com o tratamento com ferro. Os estudos em animais sobre o conteúdo de ferro durante o desenvolvimento demonstram que a deficiência de ferro no jovem (antes dos dezessete anos) possivelmente tem efeitos longo prazo que são somente parcialmente reversíveis. Em contraste, a deficiência de ferro que ocorre depois dos dezessete anos também tem efeitos severos, porém estes são reversíveis e de diferentes natureza. Portanto, a idade em que se apresenta a deficiência de ferro parece ser crítica na severidade e reversibilidade de seu impacto.

Alterações no desenvolvimento motor e mental em crianças pequenas deficientes em ferro vêm sendo observadas. Os primeiros estudos de Oski e colaboradores observaram níveis significativamente mais baixos na Escala de Bailey em crianças deficientes em ferro em comparação com crianças normais. A contagem das crianças deficientes em ferro foi corrigida em um período curto de tratamento com o mineral. As alterações no desenvolvimento mental e no comportamento, em função da deficiência de ferro nos jovens, vêm sendo abordadas por Lozoff e seus colegas e também por Walter e colaboradores em vários estudos. Em muitas das crianças com anemia moderada, encontrou-se um comportamento afetivo anormal; naquelas com anemia severa (<9g/dl) todas foram classificadas como tendo comportamento afetivo anormal. Lozoff também descreve uma diminuição no contato próximo entre crianças anêmicas e suas mães. Esta pode ser uma manifestação do seu afeto, nível de energia e atividade voluntária. Devido ao fato de o desenvolvimento cognitivo e o comportamento serem fortemente afetados pela quantidade e pelo nível de estimulação ambiental, estes fatores indiretos não devem ser ignorados.

Os estudos de Lozzof, assim como os de Walter, advertem sobre a presença de falhas na melhora do desenvolvimento em muitas das crianças anêmicas depois da terapia com ferro, apesar da normalização hematológica. Em 1993, uma equipe de investigação dirigida por Pollit demonstrou a normalização no desenvolvimento de lactentes que eram anêmicos ao submetê-los a uma vigorosa intervenção com ferro por 4 meses. Ainda que a reversibilidade dos aspectos cognitivos em oposição à dos aspectos de desenvolvimento do comportamento precise ser demonstrada, este estudo traz evidência muito promissora sobre o benefício da melhora do estado nutricional de ferro nos lactentes.

Sequelas Neurobiológicas

Quando animais são alimentados com uma dieta baixa em ferro no período posterior ao desmame, ocorre uma diminuição significativa do conteúdo de ferro cerebral e uma rápida repleção com a realimentação, o que contrasta com a deficiência de ferro neonatal ou pré-desmame, no qual os efeitos parecem ser irreversíveis. Baseados nos estudos em várias espécies de animais, acredita-se que o conteúdo de ferro no cérebro humano diminui concomitantemente com a diminuição no estado de ferro corporal, ainda que não exista prova direta disto.

O ferro é necessário para uma mielinização adequada da medula espinhal e da matéria branca das pregas cerebelosas. Além disso, é um co-fator para algumas enzimas envolvidas na síntese de neurotransmissores, incluindo a triptofano hidroxilase (serotonina) e a tirosina hidroxilase (norepinefrina e dopamina). O ferro também é um co-fator na ribonucléico redutase, uma etapa limitante na síntese de ADN. Portanto, é fácil postular que a privação do ferro no cérebro durante períodos de mielinização muito ativa pode resultar em neurônios com funcionamento deficiente. O Dr. Walter reportou na Sociedade Internacional de Nutrição, em agosto de 1997, que os lactentes deficientes em ferro têm uma velocidade de condução nervosa diminuída em estudos de potenciais de audição aplicados, uma observação consistente com a mielinização alterada.

Até o presente momento, o sistema dopaminérgico é o único sistema de neurotransmissores no sistema nervoso central que responde consistentemente a mudanças experimentais do estado de ferro. Quando o conteúdo total de ferro cerebral cai 15% abaixo do normal, ocorrem alterações biológicas e de comportamento como resultados de mudanças no sistema dopaminérgico. Nestes estudos, foram medidas as afinidades e densidades dos receptores de dopamina D1 e D2, serotonina, ácido gaminobutírico, benzodiazepina, e receptores a e b adrenérgicos e muscarínicos colinérgicos em regiões do cérebro depois da deficiência de ferro dietético após o desmame.

Dados recentes de animais in vivo demonstram que a dopamina extracelular se eleva na deficiência de ferro e regressa a valores normais quando o conteúdo de ferro cerebral e o estado de ferro se normalizam. O processo de atenção na informação ambiental é altamente dependente da taxa de remoção da dopamina do espaço intersticial, o que sugere que o estado nutricional de ferro pode afetar o comportamento através do metabolismo da dopamina. A falta de afeto, emoção e percepção são características gerais que os investigadores associam com a deficiência de ferro em lactentes, crianças e adolescentes.

As alterações irreversíveis no conteúdo de ferro no cérebro vêm sendo demonstradas em estudos em animais através da alimentação de ratos com dietas baixas em ferro no início da vida, antes que se complete a organização do cérebro, a mielinização e o estabelecimento dos tratos dopaminérgicos. Uma falha significativa das observações nestes estudos com roedores é que a maior parte da maturação cerebral ocorre após o nascimento. Apesar disso, em espécies como os humanos, nos quais o crescimento cerebral é mais lento e se estende ao período pré e pós-natal, a sensibilidade dos diferentes processos cerebrais ao dano nutricional pode ser diferente.

Conclusões

Várias revisões de literatura vêm discutindo a relação entre o ferro cerebral e neuropatologias, a nutrição e desenvolvimento e o desenvolvimento cognitivo, destacando a importância do ferro nestes aspectos. Muitos dos mecanismos biológicos que explicam a relação entre o estado nutricional de ferro e o desenvolvimento e funcionamento cerebral ainda são ignorados. Mas ainda, faltam explicações neurobiológicas para as mudanças nos processos de atenção no indivíduo jovem. A biologia da dopamina pode ser diferente nestes casos, porém outros sistemas de neurotransmissores e neuropeptídeos não estudados podem ter uma papel importante. Novos conhecimentos sobre a captação de ferro pelo cérebro no início da vida vêm sendo gerados por diferentes grupos de pesquisadores. Esperamos na próxima década um melhor conhecimento sobre o papel do ferro cerebral no funcionamento neurológico.

Sobre os Autores
Dr. John Beard é professor adjunto do Departamento de Neurociência e Anatomia e professor do Departamento de Nutrição da Universidade do Estado da Pensilvânia. Sua área de investigação inclui o metabolismo de ferro e seu efeito na cognição e no desenvolvimento. Sua contribuição à ciência médica inclui mais de 80 artigos publicados, assim como numerosas contribuições em livros especializados.

Dr. Domingo Piñero trabalha como Assistente de Pesquisa no Departamento de Nutrição da Universidade do estado da Pensilvânia. O Dr. Piñero se formou pela Faculdade Central da Venezuela, fez o Mestrado em Nutrição pela Faculdade Simon Bolívar em Caracas e seu Doutorado em Nutrição na Universidade do Estado da Pensilvânia.

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Fonte: Dieta e Saúde – Boletim Informativo da Kellogg´s sobre Nutrição e Saúde.

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